Médecin cherche statisticien

Je ne suis pas statisticien, mais je fais de la stat comme Mr Jourdain faisait de la prose…
Sérieusement, je suis cardiologue, et j'essaie de porter un oeil critique sur les études de médicaments sponsorisées par les grands labo. Les médecins sont très mal formés à ça et je m'efforce de les aider dans mon blog (www.cardioblog.fr) par quelques analyses critiques (j'ai été ingénieur dans une autre vie), mais j'aimerais beaucoup correspondre avec un spécialiste plus compétent que moi dans ce domaine pour m'éviter de trop grosses erreurs et même pour m'expliquer parfois la signification de certaines données de stat.
Est-ce que je suis tombé sur le bon site? Si quelqu'un veut m'aider, je le remercie d'avance.

Exemple de problème: Il y a des études épidémiologiques par pays, de mortalité respectives par cancers et par maladies cardiovasculaires. En gros, quand on meurt pas de l'un, on meurt de l'autre. (les autres causes sont bien plus rares)
Les études qui veulent prouver qu'un médicament évite les infarctus se font dans les pays qui ont la plus grande incidence d'infarctus, on comprend pourquoi. Les français font beaucoup moins d'infarctus que les américains et les études sont presque toutes américaines ou dans des pays choisis (les britanniques sont les plus atteins en Europe).
Les résultats de ces études américaines, sont pourtant prises comme "preuves" pour dicter les recommandation de bonne pratique médicale par les sociétés savantes, dans tous les pays: La société française de cardiologie est presque un clone de la société européenne! (elle reprend les recommandations européennes).
Or, les études qui "prouvent" le bénéfice de certains médicaments pour éviter un infarctus (les statines par exemple) sont souvent à la limite de la significativité pour des sujets dits à haut risque dans des pays ou l'endémie est grande.
Peut-on trouver un critère épidémiologique permettant d'estimer par le calcul (par exemple taux respectifs de la mortalité par infarctus avant 75 ans dans les deux pays à comparer (France/USA), afin de réévaluer la significativité des tests ?

Je vous résume le raisonnement trivial que j'aimerais mettre en équation:
1) Si dans un pays il n'y a aucun mort par infarctus, l'efficacité d'un traitement préventif est nul.
2) Si tous les habitants d'un pays meurent d'infarctus, les traitements préventifs ont un intérêt maximum.
3) Comment évaluer l'intérêt du traitement préventif dans un pays dont la mortalité par infarctus avant 75 ans est de 17/100 000 habitants alors que l'étude a été faite dans un pays ou elle était de 45/100 000 hab?
(On soupçonne en effet que ce traitement est pourvoyeur de cancers…)
Je me pose ces questions dans le derniers post de mon bolg intitulé:
"Sommes-nous des cardiologues cancérigènes?" (Vous y trouverez les chiffres).

ça intéresse quelqu'un?

Cordialement,

Yvon

C'est effectivement intéressant. En fait, si l'étude est bien menée, normalement l'incidence du traitement doit se mesurer pour une population donnée. L'administration du produit doit faire la différence. Le problème (ce n'est pas le moindre) et d'avoir un comparabilité initiale.
Quelques données manquent : par ex, est-ce que le traitement est pris après un premier infarctus ? Ou, sinon est-ce que le traitement est administré sur des personnes ayant le même facteur de risque (même régime alimentaire, même comportement physique....).
Dans ce cas, si la population de départ est homogène, alors un tirage au sort pour l'attribution du traitement pourra montrer l'effet sur l'évolution d'un paramètre étudié (par ex infarctus).
Donc, si les conditions initiales sont les mêmes, alors, quelle que soit la prévalence de la maladie, si un effet est démontré, la preuve sera faite.
La seule différence est que la prévalence joue sur le nombre de sujets qu'il faudra inclure pour l'étude.
Pour ce qui est du problème de cancer, il faut reprendre les mêmes populations et regarder l'incidence de celui-ci après prise de médicament (un peu comme fumeurs et non-fumeur avec cancer du poumon).
Par exemple, un produit faisant.
Reprenons l'exemple des deux prévalences :
-en Amérique 45/100 000 habitants : si l'on veut démontrer une baisse de moitié de la prévalence (c'est à dire environ 22/100 000) il faudra une étude sur 200 000 cas (100 000 par groupe)
- en France 17/100 000 habitants : si l'on veut démontrer une baisse identique (donc passer à 8/100 000 cas) il faudra une étude sur 600 000 cas (300 000 par groupe).
Bien sûr, plus la diminution sera importante, moins il faudra de sujets (ce qui explique implicitement les études où les prévalences sont élevées)

Merci de votre intérêt et de votre réponse qui situe bien la multiplicité des problèmes qui, en effet, rend les choses complexes.

Les études, (parce qu'elles sont nombreuses), sont en général bien faites sur le plan de la méthodologie c'est à dire qu'elles étudient une population caractérisée par des facteurs communs (par exemple une tranche d'âge, (mais souvent très large), antécédents pathologiques communs (par exemple infarctus ou équivalent, ce qu'on appelle la prévention secondaire), ou n'ayant pas encore eu d'accidents de ce type, (si on étudie la prévention primaire), la plus ou moins grande quantité de facteurs de risque justifiant le traitement préventif (fumeur, diabète, obésité, etc) et enfin le taux de "mauvais" cholestérol qui est le paramètre intermédiaire, biologique, sur lequel est sensé jouer le traitement.
Cette population définie est ensuite répartie en deux groupe par randomisation (tirage au sort), mais souvent après un "écrémage" initial pour détecter et éliminer certains sujet: ceux qui ne peuvent ou ne veulent pas prendre le traitement la durée de l'étude (de l'ordre de 5 ans), ceux qui développent vite des signes d'intolérance au médicaments (biologiques ou cliniques), ceux qu'on ne peut pas randomiser pour des raisons éthiques (leur état impose un médicament incompatible avec l'étude). etc.
Les limites viennent:
a) De la multiplicité des paramètres dont les combinaisons sont quasi infinies, et
b) Du prix des études qui coûtent des fortunes.

a) Implique qu'on doive composer avec la rigueur et exploiter aux mieux les études qui sortent. (Etudes de sous-groupes, calculs divers pour tenir compte des biais etc.
b) Explique que les labos qui financent tiennent à mettre tous les atouts de leur coté pour prouver l'intérêt de leur produit pour des indications les plus larges possibles: Choix des polulations, et bonnes indications,(c'est normal) mais aussi choix des critères (parfois composites ) pour atteindre la significativité et surtout, extension à de très larges populations le résultat d'études positives qui ont été obtenues grâce à une partie seulement de la cohorte particulièrement réceptive. (Les études ultérieures de sous-groupe de populations non bénéficiaires peuvent facilement être omises dans la com…
Pour informations, coût de l'étude négative récente de Pfizer avec sont produit augmentant le "bon cholestérol": 800 M de $ de perte sèche.(produit abandonné)

On ne peut reprocher aux firmes commerciales de vouloir faire des bénéfices, c'est la règle du jeu, mais de l'autre côté il faut que le client (représenté par le cardiologue) sache interpréter les résultats pour déterminer l'exact bénéfice apporté par les molécules testées.
Le prix des études est d'autant plus élevé que la population doit être nombreuse, ce qui peut résulter de deux facteurs:
1) Faible prévalence de la maladie à traiter dans la population, comme vous le rappeler.
2) Action modeste du médicament sur la maladie.

Dans les deux cas, puis-je dire qu'une étude nécessitant une grande cohorte pour obtenir des résultats significatifs indique que l'intérêt de la molécule est modeste pour cette population?

Néanmoins, la taille des études sont loin des chiffres que vous avez estimés: Elles tournent en général entre 4 et 10 000 patients. (20 000 pour une seule d'entre elle : HPS) Durée, environ 5 ans.
On ne peut pas refaire en France une étude qui a été faite en Amérique (en fait, surtout en Irlande et Angleterre où les prévalances sont maximales) / Qui voudrait financer ça?
Mais peut-on calculer ou estimer le moindre intérêt du traitement testé dans une population si on le prescrit dans une autre: par exemple en montrant que les différences avec le placebo n'atteindraient pas le seuil de significativité, (en gnl 5%) avec la même étude faite en France?
La limite de l'intérêt d'un traitement est en théorie le rapport coût/bénéfice qui ne traduit pas seulement ce que ça coûte à la sécu (les médecins y semblent peu sensibles et les malades encore moins), mais aussi en terme de contrainte médicale (multiplicité des médicaments, parfois à vie, effets secondaires, surveillance) et surtout le risque potentiel: effets secondaires retardés, toxicité à long terme ou imprévisibles pour des malades particuliers.

C'est là qu'intervient le risque de cancer, car deux études au moins ont mis en évidence une augmentation significative des cancers avec ce type de médicaments dont l'une pour les cancers du sein. Ces risques qui peuvent peut-être être négligés chez les hommes américains qui meurent avant 75 ans pour 45/100 000 d'infarctus et de 16/100 000 de cancer, ne peuvent sans doute pas l'être pour les femmes françaises qui meurent à seulement 4/100 000 h d'infarctus et à 32/100 000 h du cancer.
Qu'en pensez-vous?

Quoiqu'il en soit, n'espérez pas qu'une firme qui vend ces produits finance une étude pour comptabiliser les cas de cancers. La plupart des études ne les recensent pas et ensuite, évidemment n'en retrouvent pas beaucoup…

C'est là qu'intervient la façon de communiquer. Prenons par exemple une maladie faisant 2% de mortalité. Si je prend un produit qui la fait passer à 1 %, j'aurais un gain de 50 %.
De la même façon, si j'ai un produit qui fait passer de 80 à 40 % de mortalité, j'ai le même gain. Alors, maintenant, il s'agit de voir lequel est le meilleur pour le rapport bénéfice risque....
Pour ma part, une étude faite sur une population à risque avec un résultat significatif pourra se généraliser à une plus grande population...avec le même risque.

Dans les deux cas, puis-je dire qu'une étude nécessitant une grande cohorte pour obtenir des résultats significatifs indique que l'intérêt de la molécule est modeste pour cette population?

C'est au lecteur de l'article de voir si le gain est modeste ou bon. Le jugement est vraiment très relatif. Une signification obtenue sur un grand nombre d'individus s'explique de plusieurs façons :
- pour une variable quantitative : un écart très faible entre deux traitements ou une variance très importante du paramètre à étudier dans la population.
- pour une variable quantitative : un écart très faible entre deux pourcentages.

"Pour ma part, une étude faite sur une population à risque avec un résultat significatif pourra se généraliser à une plus grande population...avec le même risque."

La-dessus tout le monde est d'accord. Le problème est quand on réalise une étude avec une population à risque et qu'on veut en tirer des conclusions dans le cas d'une population à moindre risque (si on mesure ce risque par la prévalence dans la population), sans refaire l'étude (parce qu'on n'a pas les sous).
Le calcul statistique permet-il d'estimer le degré de significativité qu'on aurait obtenu dans une population à moindre risque ou, ce qui je crois revient au même, la taille de l'échantillon qu'il aurait fallut pour avoir la même significativité? La réponse n'est pas anodine en effet car c'est de là qu'on déduit si le gain est important ou pas. On peut le caractériser par le "nombre de patient à traiter pour obtenir un résultat"
Par exemple, je dois traiter en moyenne 30 patients pendant 5 ans pour éviter un infarctus, traduit le fait que dans une étude sur 3000 malades suivi pendant 5 ans, on a constaté qu'il y avait 100 infarctus en moins que dans le groupe traité par un placebo et que cette différence était significative (à P=0,05 par exemple)
Si dans un autre population je dois en traiter 90 pendant 5 ans pour éviter un infarctus, je peux dire que le traitement y est trois fois moins intéressant: Non seulement par le coût de l'évitement d'un infarctus, mais aussi par les risques d'effets secondaires qui sont proportionnels eux aussi au produit (nombre_de_malades_traité x Temps_des_traitements).
Si par exemple mon traitement induit un cancer en moyenne tous les 500patient-année, il pourra éventuellement être prescrit dans la population à forte prévalence d'infarctus, mais dans l'autre ou on aura presque autant de chance d'induire un cancer que d'éviter un infarctus, l'indication est moins évidente.

"Une signification obtenue sur un grand nombre d'individus s'explique de plusieurs façons :
- pour une variable quantitative : un écart très faible entre deux traitements ou une variance très importante du paramètre à étudier dans la population.
- pour une variable quantitative : un écart très faible entre deux pourcentages."

Le cas ou l'écart entre le placebo et le médicament est très faible, ça veut bien dire que l'intérêt du médicament est modeste?
(Il existe d'ailleurs une classification des médicaments en fonction du service rendu, attribué par la HAS (Haute Autorité de Santé)

Bonjour Yvon et bienvenu sur le forum,

Yvon a écrit:Le prix des études est d'autant plus élevé que la population doit être nombreuse, ce qui peut résulter de deux facteurs:
1) Faible prévalence de la maladie à traiter dans la population, comme vous le rappeler.
2) Action modeste du médicament sur la maladie.

Dans les deux cas, puis-je dire qu'une étude nécessitant une grande cohorte pour obtenir des résultats significatifs indique que l'intérêt de la molécule est modeste pour cette population?

Pour moi la réponse est non. Pour une molécule donnée avec un intérêt donné, c'est à la médecine de dire si cet intérêt est cliniquement significatif. Ensuite les statistiques seront là pour prouver cet intérêt.
Par exemple, je travaille dans le service clinique d'une entreprise qui fabrique des prothèses vasculaires. Les infections de prothèses vasculaires sont rares mais les conséquences sont désastreuses (la plupart du temps, c'est amputation ou décès). Une prothèse vasculaire antimicrobienne qui ferait passer le risque d'infection de 5 à 2% aurait, je pense, un intérêt clinique certain. Pour le montrer il faudrait bcp de patient car la prévalence est faible mais cela ne remet pas en cause l'intérêt clinique du produit.

Yvon a écrit:Mais peut-on calculer ou estimer le moindre intérêt du traitement testé dans une population si on le prescrit dans une autre: par exemple en montrant que les différences avec le placebo n'atteindraient pas le seuil de significativité, (en gnl 5%) avec la même étude faite en France?

Je vois l'idée, mais ce serait très compliqué à calculer....
Vous voulez dire, si on fait la même étude avec le même nombre de patients ? Si c'est bien ça alors oui peut-être que la différence ne sera pas significative mais ce sera juste un effet du à la population qui est moins à risque. Pour moi si la molécule a un véritable effet, alors oui ça pourra être montré en France mais avec sans doute un nombre de patient plus important que l'étude américaine.

Yvon a écrit:La limite de l'intérêt d'un traitement est en théorie le rapport coût/bénéfice qui ne traduit pas seulement ce que ça coûte à la sécu (les médecins y semblent peu sensibles et les malades encore moins), mais aussi en terme de contrainte médicale (multiplicité des médicaments, parfois à vie, effets secondaires, surveillance) et surtout le risque potentiel: effets secondaires retardés, toxicité à long terme ou imprévisibles pour des malades particuliers.
C'est là qu'intervient le risque de cancer, car deux études au moins ont mis en évidence une augmentation significative des cancers avec ce type de médicaments dont l'une pour les cancers du sein. Ces risques qui peuvent peut-être être négligés chez les hommes américains qui meurent avant 75 ans pour 45/100 000 d'infarctus et de 16/100 000 de cancer, ne peuvent sans doute pas l'être pour les femmes françaises qui meurent à seulement 4/100 000 h d'infarctus et à 32/100 000 h du cancer.
Qu'en pensez-vous?

Quoiqu'il en soit, n'espérez pas qu'une firme qui vend ces produits finance une étude pour comptabiliser les cas de cancers. La plupart des études ne les recensent pas et ensuite, évidemment n'en retrouvent pas beaucoup…

C'est intéressant ça...
A vrai dire, une étude en France serait intéressante. Car comment prédire ce qui se passerait chez les femmes françaises avec cette molécule ?
La même augmentation du nombre de cancer ?
Une augmentation bcp plus importante ?
Je ne pense pas qu'on puisse le prédire....
D'ailleurs, pour revenir à mon expérience, on n'a pas eu la possibilité de vendre un de nos produits au US car l'étude prouvant la safety et l'efficacité de notre produit était faite en Europe. Pour résumer, la réponse de la FDA était : "faite la même étude au US et après on verra".

"C'est intéressant ça...
A vrai dire, une étude en France serait intéressante. Car comment prédire ce qui se passerait chez les femmes françaises avec cette molécule ?
La même augmentation du nombre de cancer ?
Une augmentation bcp plus importante ?
Je ne pense pas qu'on puisse le prédire...."

Les femmes françaises ne font ni plus ni moins de cancers que les femmes américaines (32/100 000 avant 75 ans), mais elles font moins d'infarctus ( 5 fois moins) et 12 fois moins que leurs hommes). Si on admet qu'il faut traiter Cinq fois plus de Françaises que d'Américaines pour éviter un infarctus, on devrait trouver cinq fois plus de cancers du sein. Je me trompe?

D'ailleurs, pour revenir à mon expérience, on n'a pas eu la possibilité de vendre un de nos produits au US car l'étude prouvant la safety et l'efficacité de notre produit était faite en Europe. Pour résumer, la réponse de la FDA était : "faite la même étude au US et après on verra".

Il est bien connu que les américains sont très protectionnistes et leurs firmes pharmaceutiques ont une grande influence sur les autorités "scientifiques" américaines. (Les plus hautes autorités de cardiologie, l'AHA et l'ACC font actuellement l'objet d'une enquête pour avoir soutenu un produit foireux de Merck par exemple)
Le malheur est que les mêmes en ont aussi sur nos autorités à nous, par l'intermédiaire de leurs généreuses participations à l'organisation des congrès et le sponsoring des conférenciers qui sont aussi des membres éminents de nos sociétés dites savantes.
En France, on tient pour acquis ce qui est prouvé ailleurs. (Sauf moi … et quelques autres!)

Les femmes françaises ne font ni plus ni moins de cancers que les
femmes américaines (32/100 000 avant 75 ans), mais elles font moins
d'infarctus ( 5 fois moins) et 12 fois moins que leurs hommes). Si on
admet qu'il faut traiter Cinq fois plus de Françaises que d'Américaines
pour éviter un infarctus, on devrait trouver cinq fois plus de cancers
du sein. Je me trompe?

Le raisonnement est juste effectivement.

Le malheur est que les mêmes en ont aussi sur nos autorités à nous, par
l'intermédiaire de leurs généreuses participations à l'organisation des
congrès et le sponsoring des conférenciers qui sont aussi des membres
éminents de nos sociétés dites savantes.
En France, on tient pour acquis ce qui est prouvé ailleurs. (Sauf moi … et quelques autres!)
Organisons la résistance ! ;-)