Choix d'analyse en ITT ou Per Protocole

Bonjour, j'ai une question qui relève des études cliniques.


On peut lors d'une étude choisir de faire une Analyse en Intention de Traiter : On garde les patients jusqu'au bout de l'étude malgré les écarts au protocole, cela permet d'éviter un biais d'attrition dû à la réponse du traitement dans un des deux groupes de la randomisation.

On peut faire une étude Per Protocole, en excluant tous les patients n'ayant pas remplie les conditions du protocole, on a alors un possible risque de biais d'attrition lors de l'analyse.

Je me demandais :

- Dans quel cas de figure utilise-t-on un type d'analyse plutôt que l'autre dans la vraie vie ?

- Est-il vrai qu'il y a beaucoup plus d'analyses en ITT plutôt qu'en PP ? (si oui pourquoi ? Est-ce pour avoir un échantillon plus fort ?)


Merci d'avance,

Bonne fêtes à tous !

Bonsoir,

L'analyse en ITT est l'analyse principale systématique pour les essais randomisés. L'intérêt de l'analyse en ITT est double: garder la comparabilité des groupes tels qu'ils ont été définis par randomisation, et surtout, estimer l'efficience (dans la vraie vie, il y a toujours des patients qui prennent mal, ou pas le traitement prescrit). L'analyse per protocol, en revanche permet d'estimer l'efficacité, c'est à dire l'effet du traitement en conditions idéales. Le soucis c'est que les groupes de l'analyse ne sont plus ceux définis par la rando donc il y a un risque de biais de sélection. Il y a aussi un risque d'inflation d'erreur de première espèce assez conséquent. Cependant, une analyse per protocol ajustée sur les facteurs de confusion potentiels peut être très utile en analyse secondaire.
Enfin, vu que la distinction ITT/per protocol, n'a de sens que dans les essais randomisés, et qu'aujourd'hui en France ils sont tous protocolés (et devraient même être enregistrés officiellement) fais ce qu'il y a au protocole. Dans tous les cas, pour l'analyse principale, il est non éthique de ne pas inclure dans l'analyse des patients ayant participé à l'essai.
Donc oui, en pratique, l'ITT est beaucoup plus courante car recommandée dans la littérature et minimisant les biais.

Bonne année à toi (PS: c'est mal de bosser un premier janvier ;-) )

Ayana

Haha, je fais des petites heures supplémentaires (motivé !)

Merci pour ces précisions Ayana, le Per Protocole peut être très séduisant avec un ajustement.

"le Per Protocole peut être très séduisant avec un ajustement"

Absolument pas, au contraire.

Caricaturalement, l'interet de l'analyse en ITT est double
- Inclure tous les patients dans l'analyse quelles que soient les entorses au protocole reflète l'effet ou le risque lié aux futurs non respect des indications, erreurs, oublis ou non compliance des patients, et dans une certaine mesure les futures prescriptions hors indications. L'analyse en ITT reflète la "vraie vie" d'un médicament, ou du moins c'est le type d'analyse qui s'en éloigne le moins.
- Lever toute suspicion de "tripatouillage" des données = je ne garde dans l'analyse que les patients qui m'arrangent.

l'analyse en per protocole est souvent plus critiquable et amène un niveau de preuves moindre, pour une raison très simple: la population testée n'est pas très représentative de la cible. En plus de l'effet biaisant du recrutement lié à tout protocole (par définition on ne s'adresse qu'à une population de patients volontaires, donc plus observants et plus concernés par leur maladie que les autres, et on rajoute le filtre des critères d'inclusion), on rajoute le filtre de sélection "respect absolu du protocole jusqu'à son terme".

En synthèse,
- Lorsqu'on monte un essai sensé refléter la vraie vie et amener un haut niveau de preuve sur la supériorité d'un traitement par rapport à un autre (phase 3 ou 4, certains phase 2), on part toujours sur ITT en critère principal (rien n'interdit de prévoir en PP en critère secondaire).
- On privilégie une analyse en PP plutot dans les essais de phases plus précoces (essais de preuve de concept, études physiopat, phases 1 et parfois 2), dans les situations expérimentales pour lesquelles analyser les résultats d'un volontaire n'ayant pas respecté le protocole à la lettre n'aurait aucun sens. Dans la plupart des cas, lorsqu'une analyse en PP est prévue en critère principal, il est d'ailleurs prévu de remplacer les éventuels volontaires exclus de la recherche pour arriver à l'effectif prévu.

J'avais pas vu ta réponse Cassoulet !

C'est beaucoup plus clair.

Cependant, tu dis

C@ssoulet a écrit:- Lorsqu'on monte un essai sensé refléter la vraie vie et amener un haut niveau de preuve sur la supériorité d'un traitement par rapport à un autre (phase 3 ou 4, certains phase 2), on part toujours sur ITT en critère principal (rien n'interdit de prévoir en PP en critère secondaire).

Tu veux dire qu'on peut faire une analyse des critères secondaires sur un plus petit échantillon de notre échantillon total de l'étude ? Je ne vois pas l'intérêt d'analyser le critère secondaire dans ce cas de figure étant donné qu'on ne répond plus à la même question (échantillon différent) enfin je crois.

Bon, il faut reprendre ce que sont le critère principal et les secondaires.

Lorsqu'on fait un grand nombre d'analyses statistiques sur un échantillon (lorsqu'on analyse les résultats d'une étude clinique ou observationnelle), la répétition des tests entraine une hausse du risque de première espèce.

Donc.
On définit UN critère principal = la question importantissime à laquelle on veut avoir une réponse basée sur des arguments extremement solides. Toute la méthodologie de l'étude est écrite pour répondre au critère principal, et à lui seul. Y compris le calcul d'effectif, le design, les critères d'entrée... tout. A l'interprétation, on analyse le critère principal en 1 seul test. Donc pas de hausse de alpha, on a une méthodo hyper solide derrière, on a une réponse claire et incontestable.

Bon, après qu'es ce qu'on fait de cette masse de données ? Ca serait ridicule de ne pas l'exploiter, et meme pas très éthique. Et bien on en fait à peu près ce que l'on veut, mais il faut préciser que toutes ces analyses (autres critères, analyses en sous groupes, sous population...) sont plus ou moins critiquables et apporteront un niveau de preuve moindre. Afin de limiter (mais pas annuler) la hausse de alpha, il faut prévoir ces autres analyses avant (elles doivent etre écrites dans le projet), mais on peut prévoir à peu près ce qu'on veut. On appelle ca des critères secondaires d'évaluation. Et si on veut aller plus loin et explorer des trucs pas très solides on peut même définir des critères ou analyses exploratoires.

Donc évidemment qu'on ne répond plus à la meme question, c'est même l'interet du truc.

Mais toutes ces analyses secondaires et exploratoires amènent un niveau de preuve moindre, sont par définition critiquables et même parfois très critiquables pour les exploratoires, et sont présentées à part dans le rapport d'étude et les publications.

Alors c'est très intéressant j'y vois plus clair et il me viennent trois choses importantes.

Quand tu n'as qu'un seul critère principal, ton risque alpha ne baisse pas. Si jamais on en a deux, on doit faire un ajustement c'est bien ça ? (on aura moins tendance à rejeter H0).

Pour les critères secondaires, Est-ce que ça marche exactement pareil, si j'en ai 5, je peux faire un ajustement des pvaleurs de Holms ou Bonferoni (si je suis un bourrin) par exemple, c'est bien ça ?

Et tu as dit que dans une même étude on pouvait faire de l'ITT pour les critères principaux et du PerProtocol pour les critères secondaires, c'est là que je bloque en me disant pourquoi on choisirait cette méthode pour les critères secondaires, je n'arrive pas à voir de cas de figure où on serait confronté à ce problème.

Merci.

Par définition on a 1 critère principal et 1 seul.

Pour les critères secondaires, tu fais ce que tu veux à partir du moment ou les hypothèses sont émises avant de les tester, et non l'inverse.

On ne décide pas du principal et des secondaires après que l'essai soit fini.... ca se décide avant, sur des arguments cliniques, et tout doit être écrit avant: choix argumenté du ppal et des 2°, modalités de mesure, méthodologie de l'essai et analyse stat.

Un exemple concret: je fais un essai clinique ayant pour but d'avaluer l'interet d'une pompe à insuline par rapport à des injections au stylo. Objectif principal: évaluer si l'équilibre est meilleur sous pompe. Critère principal: un paramètre biologique évaluant l'équilibre glycémique moyen sur 2 mois. Essai en parallèle, avec une randomisation stratifiée sur ce fameux paramètre biologique (pour etre sur d'avoir des groupes comparables à l'inclusion sur le critère principal). Analyse en intention de traiter. Je réponds à la question: lorsque je déciderai de prescrire une pompe, voilà ce que je peux espérer gagner. C'est la question clinique de base, motivant ou non les futures décisions de prescrire.

Après, tu peux tout imaginer. Première question: il peut y avoir des échecs, des découvertes de pathologies intercurrentes en cours d'essai, des sorties d'essai diverses et variées, ca peut valoir le coup de répondre à la question: qu'es ce qu'on gagne si tout se passe parfaitement ? Voilà mon critère secondaire en analyse en per protocol. On sait qu'on s'écarte de la vraie vie (tout ne se passe jamais parfaitement en pratique courante) mais on profite de l'étude pour évaluer ca, avec un objectif bien plus "intellectuel" que pratique..

Très clair merci cassoulet