Soutenance de Anisah Ghoorah le 22 Nov au Loria / Nancy

Bonjour,

J'ai le plaisir de vous inviter à la soutenance de ma thèse intitulée
"Extraction de Connaissances pour la Modélisation tri-dimensionnelle de
l'Interactome Structural" qui aura lieu le jeudi 22 novembre à 14:30 au
Loria à Nancy (salle A008).

Un résumé de la thèse et la composition du jury sont donnés plus bas.

Bien cordialement,

Anisah Ghoorah

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Composition du jury :
Rapporteurs :
David Sherman, DR INRIA Bordeaux
Pierre Tufféry, DR INSERM, Université Paris Diderot
Examinateurs :
Bernard Girau, PR Université de Lorraine
Pascale Kuntz-Cosperec, PR Université de Nantes
Anne Poupon, DR CNRS, INRA Tours
Malika Smaïl-Tabbone, MC Université de Lorraine
Directeurs de thèse :
Marie-Dominique Devignes, CR CNRS, INRIA Nancy
David Ritchie, DR INRIA Nancy

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Résumé :

L'étude structurale de l'interactome cellulaire peut conduire à des
découvertes intéressantes sur les bases moléculaires de certaines
pathologies. La modélisation par homologie et l'amarrage de protéines
("protein docking") sont deux approches informatiques pour modéliser la
structure tri-dimensionnelle (3D) d'une interaction protéine-protéine
(PPI). Des études précédentes ont montré que ces deux approches donnent
de meilleurs résultats quand des données expérimentales sur les PPIs
sont prises en compte. Cependant, les données PPI ne sont souvent pas
disponibles sous une forme facilement accessible, et donc ne peuvent pas
être re-utilisées par les algorithmes de prédiction. Cette thèse
présente une approche systématique fondée sur l'extraction de
connaissances pour représenter et manipuler les données PPI disponibles
afin de faciliter l'analyse structurale de l'interactome et d'améliorer
les algorithmes de prédiction par la prise en compte des données PPI.

Les contributions majeures de cette thèse sont de : (1) décrire la
conception et la mise en oeuvre d'une base de données intégrée KBDOCK
qui regroupe toutes les interactions structurales domaine-domaine (DDI);
(2) présenter une nouvelle méthode de classification des DDIs par
rapport à leur site de liaison dans l'espace 3D et introduit la notion
de site de liaison de famille de domaines protéiques ("domain family
binding sites" ou DFBS); (3) proposer une classification structurale
(inspirée du système CATH) des DFBSs et présenter une étude étendue sur
les régularités d'appariement entre DFBSs en terme de structure
secondaire; (4) introduire une approche systématique basée sur le
raisonnement à partir de cas pour modéliser les structures 3D des
complexes protéiques à partir des DDIs connus. Une interface web
(http://kbdock.loria.fr) a été développée pour rendre accessible le
système KBDOCK.

Le système KBDOCK couvre plus de 2,700 hetero DDIs non-redondantes
correspondant à 1,439 DFBSs localisés sur 947 domaines Pfam distincts.
KBDOCK a permis de réaliser plusieurs études étendues. Par exemple,
KBDOCK a été utilisé pour montrer que: (1) après de 70% de familles de
domaines protéiques n'ont qu'un seul DFBS et les autres familles en ont
un petit nombre seulement, ce qui suggère que les DDIs re-utilisent
souvent les mêmes sites de liaison; (2) plus de 80% de DFBSs
interagissent avec une seule famille de domaines protéiques et les
autres DFBSs interagissent avec un petit nombre de familles, ce qui
indique que la plupart des DFBSs sont principalement monogames dans leur
interactions avec les autres domaines protéiques; (3) les DFBSs
impliqués dans des interactions présentent des régularités en terme de
structure secondaire, ce qui pourrait servir comme un descripteur
complémentaire dans la prédiction d'interaction; (4) lorsque les
domaines re-utilisent leur DFBS, le docking orienté vient améliorer les
prédictions. Ainsi, KBDOCK constitue une ressource unifiée qui permet
d'enrichir les connaissances sur l'interactome structural.

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Abstract:

Understanding how the protein interactome works at a structural level
could provide useful insights into the mechanisms of diseases.
Comparative homology modelling and ab initio protein docking are two
computational methods for modelling the three-dimensional (3D)
structures of protein-protein interactions (PPIs). Previous studies have
shown that both methods give significantly better predictions when they
incorporate experimental PPI information. However, in general, PPI
information is often not available in an easily accessible way, and
cannot be re-used by 3D PPI modelling algorithms. Hence, there is
currently a need to develop a reliable framework to facilitate the reuse
of PPI data. This thesis presents a systematic knowledge-based approach
for representing, describing and manipulating 3D interactions to study
PPIs on a large scale and to facilitate knowledge-based modelling of
protein-protein complexes.

The main contributions of this thesis are: (1) it describes an
integrated database of non-redundant 3D hetero domain interactions; (2)
it presents a novel method of describing and clustering DDIs according
to the spatial orientations of the binding partners, thus introducing
the notion of "domain family-level binding sites" (DFBS); (3) it
proposes a structural classification of DFBSs similar to the CATH
classification of protein folds, and it presents a study of secondary
structure propensities of DFBSs and interaction preferences; (4) it
introduces a systematic case-base reasoning approach to model on a large
scale the 3D structures of protein complexes from existing structural
DDIs. All these contributions have been made publicly available through
a web server (http://kbdock.loria.fr).

The KBDOCK database contains 2,721 non-redundant hetero DDIs
corresponding to 1,439 DFBSs located in 947 distinct domain families.
The KBDOCK database allows large-scale studies. For example, it was used
to show that: (1) nearly 70% of protein domain families have just one
binding site and the remaining families have a small number of binding
sites which suggests that DDIs often re-use the same binding sites; (2)
over 80% of DFBSs interact with just one other type of protein domain
family, and very few DFBSs interact with more than three different Pfam
domain families, which indicates that most DFBSs are primarily
monogamous in their structural relationships with other domains; (3)
Pfam families often have secondary structure pairing preferences, which
might be useful for the prediction of unknown DDIs; (4) when DFBSs are
in fact re-used, focused docking improves significantly the docking
predictions. Thus, KBDOCK provides a useful framework for enriching our
knowledge of the structural interactome.

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Anisah GHOORAH
Doctorante, Équipe Orpailleur
LORIA - INRIA Nancy Grand Est
Villers-lès-Nancy, FRANCE
www.loria.fr/~ghoorah/