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Choix des doses dans la modélisation dose-réponse

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Choix des doses dans la modélisation dose-réponse Empty Choix des doses dans la modélisation dose-réponse

Message par zezima le Jeu 21 Sep 2017 - 11:28

Bonjour à tous,

Je suis en train d'essayer de modéliser des courbes de dose-réponse pour plusieurs modèles (Linéaire, Emax, Logistique, SigEmax).

Mon problème est de savoir quelles doses choisir pour optimiser la modélisation de ces 4 courbes.

J'ai pour le moment des doses à 0 ; 1 ; 10 ; 30 (donc 4 points) et je vais avoir des résultats pour chacune de ces doses et ensuite pouvoir modéliser.
Mais je ne sais pas si le choix des valeurs des doses est le bon, je peux encore les changer.

Connaissez-vous une méthode permettant d'optimiser ce choix de valeur de doses ?

Merci d'avance,
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Choix des doses dans la modélisation dose-réponse Empty Re: Choix des doses dans la modélisation dose-réponse

Message par c@ssoulet le Ven 22 Sep 2017 - 8:36

Je ne suis pas très bon là dedans, mais d'après mes souvenirs anciens au tout début des essais précliniques le choix des doses est très pifométrique et il n'y a pas vraiment de recette mathématique. Au mieux, on peut procéder par analogie avec les effets mesurés précédemment sur des molécules proches, ou tapant sur la même cible. Mais tant qu'on n'a aucune idée sur la DME ni la DMT chez l'animal ca reste du pif.

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Choix des doses dans la modélisation dose-réponse Empty Re: Choix des doses dans la modélisation dose-réponse

Message par zezima le Mar 26 Sep 2017 - 8:50

Bonjour Cassoulet, merci pour ta réponse.

J'ai fouillé et j'ai trouvé une méthode qui s'appelle le BLRM (Bayesian Logistic Regression Modelling) qui est généralement utilisée en phase I en adaptative design afin d'éviter d'administrer des doses trop importantes pour les groupes de patients suivants. (ça permet d'éviter les risque d'avoir des doses qui se suivent sur une échelle logarithmique : 1, 10, 30, 100..., comme on a pu voir à Rennes récemment)

Mais oui, pour la première dose c'est vrai que c'est assez subjectif pour le coup, si on n'a pas d'informations à priori sur des animaux de la même espèce.
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Choix des doses dans la modélisation dose-réponse Empty Re: Choix des doses dans la modélisation dose-réponse

Message par c@ssoulet le Mar 26 Sep 2017 - 11:41

Si tu cherches des infos la dessus, il faut bien avoir en tête les objectifs de ces essais de phase 1. C'est spécial: c'est purement axé tolérance, pas du tout efficacité. En clair, la plupart de ces schémas ont pour objectif de partir de bas (1/100eme de la dose minimale efficace mesurée chez l'animal) puis de faire une escalade de doses en adaptant de façon "dynamique" le nombre de sujets exposés à la dose x et la "hauteur" du pallier suivant . Le but final est de "toucher" la DMT en exposant un minimum de volontaires. Et encore, on vise à cette étape une vague estimation de la DMT, on n'en est pas encore aux études visant à la mesurer réellement

C'est des schémas pas du tout adaptés à une évaluation de l'efficacité: schémas expérimentaux peu adaptés a une interprétation par les tests classiques de comparaison, effectif hyper faible (c'est le but du jeu) et donc puissance au plancher... etc..

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Message par zezima le Jeu 28 Sep 2017 - 8:15

Merci c@ssoulet,

D'accord donc le BLRM est à oublier pour tout ce qui est efficacité, à mettre en avant pour la Tox du coup.

Au final c'est dommage de ne pas pouvoir adapter le design de choix de doses si on n'a pas de données en amont Sad
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