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Schéma expérimental en essai pré-clinique ?

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Schéma expérimental en essai pré-clinique ?

Message par zezima le Mar 27 Juin 2017 - 10:10

Bonjour, j'aimerais mettre en place des designs d'études qui permettraient d'obtenir des essais de qualité et également d'économiser le nombre d'animaux sacrifiés.

J'ai fait une rapide revue de la littérature concernant les essais adaptés aux petits sample sizes et j'en ai retenu 3 :
- Essai en cross-over
- Méta-analyse d'essais de petits effectifs
- La plan factoriel

Il me semble que le plus simple à mettre en place est le plan factoriel, il suffit d'avoir au moins 2 traitements à tester et de ne pas avoir d’interaction médicamenteuse pour diviser par deux le sample size de 2 études.

Ces schémas expérimentaux sont intéressants mais je me demandais, est-ce qu'ils sont applicables au niveau pré-clinique ?
Il est souvent dit que les pharmacologistes ont des délais et conditions de manipulation complexes à respecter, leur rajouter une couche dans le protocole risquerait de les perdre non ?

Quelqu'un a-t-il déjà mis en place des schémas expérimentaux en préclinique et pensez-vous que ce soit une bonne idée de le proposer aux biologistes/pharmacologistes ?

Merci d'avance
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Re: Schéma expérimental en essai pré-clinique ?

Message par c@ssoulet le Mar 27 Juin 2017 - 13:50

Je pense qu'il n'y a pas de réponse toute faite et que c'est toujours manip spécifique.

Si ce qui t'amène à limiter l'effectif est une certaine notion d'éthique ou de protection animale, n'oublie pas une chose importante : le premier critère éthique est de garantir l'interprétabilité des résultats. En clair, soumettre 5 animaux à un truc qui ne peut rien donner d'interprétable par manque d'effectif est injustifiable, soumettre 50 animaux à la même chose avec toutes les garanties d'obtenir un résultat interprétable est bien plus défendable.

C'est en grande partie sur cet argument que le classique plan en parallèle reste une sorte de gold standard. Il est non seulement "clair" à interpréter et "solide" sur le plan du niveau de preuve mais aussi relativement robuste aux deviations/entorses au protocole. Enfin, disons que c'est le moins fragile. Donc en cas de manip complexe ou de dosages complexes susceptibles de conduire à un certain nombre d'écarts ou données manquantes, il reste à privilégier.

Tous les autres ont leurs forces et faiblesses, mais ont grosso modo en commun d'être plus ou moins sensibles à la stabilité des conditions physiologiques ou physiopathologique (en particulier le cross-over), et d'avoir une puissance qui s'effondre relativement vite en présence d'entorses/données manquantes. Avec au final, en cas de difficultés d'interprétation importantes, un gros risque d'obtenir des conclusions fragiles ou même d'etre conduit à n'analyser qu'un sous-groupe de cas et / ou périodes selon le plan en parallèle classique, mais avec une puissance faible conduisant à un gros risque de ne pas obtenir de conclusion claire.

Si il n'y a pas de réelles contraintes de faisabilité liées à l'effectif, c'est autour de ce raisonnement que beaucoup de gens finissent par se résoudre à rester sur du parallèle. Ca a en tout cas beaucoup de poids dans la réflexion méthodo.

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Re: Schéma expérimental en essai pré-clinique ?

Message par zezima le Ven 30 Juin 2017 - 8:34

Bonjour cassoulet, merci pour ta réponse.

D'accord, je pense qu'il faut que j'aille voir les biologistes pour voir directement avec eux s'il est possible de mettre en place certains plans en fonction de leurs contraintes. Mais je ne pense pas que le plan factoriel soit problématique, puisque les résultats resteraient les mêmes s'il y avait des données manquantes et que l'on voulait faire un plan parallèle.

Concernant le mobile, ce qui m'intéresse dans les plans d'expérience est bien sur le fait d'avoir peu d'animaux sacrifiés mais également le fait d'avoir une puissance bien plus importante. Car 10 animaux par groupe pour tirer des conclusions sur un produit (sachant qu'il y a souvent des données manquantes et des comparaisons multiples), c'est du gachi et c'est non-éthique selon moi.

Je vais voir, mais il me semble en tout cas que la méta-analyse (qui se fait post-expérience) n'a pas de point négatif sur l'analyse de données et que le plan factoriel n'aura jamais une puissance plus faible que celle d'un plan parallèle (je peux très bien me tromper).
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Re: Schéma expérimental en essai pré-clinique ?

Message par c@ssoulet le Ven 30 Juin 2017 - 9:58

Une meta-anayse a plutôt pour but de "faire la synthèse" de résultats publiés, donc je pense qu'on s'écarte un peu.
Attention à l'effet d'apprentissage dans les schémas avec répétition des mesures chez un même individu, ou réalisées a différentes périodes. Je veux dire apprentissage de la manip par les tech si elle est un peu délicate. En cas de manip complexe la qualité des résultats produits s'améliore en fonction du temps par simple effet d'accoutumance aux procédures et ça peut entraîner des effets biaisants qui empêchent une bonne interprétation statistique de l'ensemble des résultats. Effet période dans un cross-over par exemple.
Cet effet existe aussi évidemment dans un schéma en parallèle, mais ils est dans ce cas "naturellement" contrôlé par le shéma experimental (intensité de l'effet similaire dans le bras test et le bras contrôle aux différents temps de mesure), ce qui n'est pas le cas dans les schémas expérimentaux induisant des "décalages temporels" des mesures.
Un peu difficile à expliquer clairement sans exemple et sans en faire une tartine, mais il y a de la littérature la dessus et ça vaut le coup de la lire.

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Re: Schéma expérimental en essai pré-clinique ?

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